德国科隆大学--癌症生物学、生物化学小组博士项目

研究背景：

理解衰老和与年龄相关的疾病的一个重要因素涉及破译决定关键命运决定的信号通路。这些途径中的关键是 ADP 核糖基化 （ADPr） 的调节，这是一种具有生物学和临床意义但具有挑战性的翻译后修饰，以其在维持基因组稳定性方面的关键作用而闻名。研究小组的总体目标是通过阐明 ADPr 在这些生物过程中的作用来研究 DNA 修复和衰老的分子机制。研究小组的开创性发现，包括通过 HPF1/PARP1 写入复合物鉴定丝氨酸 ADPr 作为一种新型组蛋白标记（NatureChemBiol2016、MolCell2017、eLife2018 和 CellReports 2018 年），开辟了一个广泛而充满活力的研究领域，越来越多的实验室将重点转向 Ser-ADPr，以了解 DNA 修复信号传导、染色质动力学并开发新的抑制剂。小组的第二个主要贡献是将这些基础发现转化为基础技术，从而能够生成基本且广泛适用的 ADPr 工具（Cell 2020、Mol Cell 2023、Trends Biochem Sci. 2023 年和 Nat Comms 2024）。这使研究小组能够发现 DNA 损伤诱导的单 ADPr 是第二波 PARP1 信号传导，该信号传导招募了 RNF114 等（Mol Cell 2023）。令人兴奋的是，这种泛素 E3 连接酶充当 ADP-核糖基泛素化的阅读器，ADP-核糖基-泛素化是一种新兴的复合 PTM，我们最近展示了靶向组蛋白和 PARP1 上的特定丝氨酸单 ADPr 标记以响应 DNA 损伤。

关于项目：

衰老研究的未来突破，从基础生物学到临床应用，取决于了解控制衰老和与年龄相关的疾病所涉及的许多生物学途径的精确分子机制。然而，揭示特定生物过程的生化基础往往面临重大挑战。我们的目标是通过开发尖端的蛋白质组学、化学生物学和合成抗体工具和技术，揭示衰老的复杂分子机制，从而做出变革性的发现。

我们最令人兴奋的方向是阐明过去几年出现的 ADPr 和泛素化之间的串扰。尽管我们贡献的军团菌对泛素磷酸核糖连接附着的迷人发现（Cell 2016）在这两种 PTM 之间建立了联系，但我们的研究指出了更深刻的相互作用。RNF114 被我们鉴定为 PARP1 信号传导的单 ADPr 波的阅读器 （Mol Cell 2023），以及同一家族的其他 E3 连接酶，可识别泛素和 ADPr。令人兴奋的是，我们最近发现，在 DNA 损伤反应期间，丝氨酸 ADP-核糖基化——我们在实验室成立之初率先鉴定了丝氨酸 ADP-核糖基化（Nature Chem Biol 2016，Mol Cell 2017）——是 PARP1 和组蛋白上 ADP-核糖基泛素化的细胞靶标（Nature Chem Biol 2025）。

项目旨在通过解决以下问题来破译 DNA 损伤反应中的 ADP-核糖基泛素化信号传导：

·丝氨酸 ADP-核糖基泛素化是否是一种广泛的修饰，针对 DNA 损伤反应中的数百种蛋白质？

·组蛋白ADP-核糖基泛素化标记是否在PARP1触发的DNA损伤诱导的染色质弛豫中发挥作用？

·丝氨酸 ADP-核糖基泛素化是否将 DNA 修复因子和/或染色质重塑剂招募到 DNA 损伤位点？

·丝氨酸 ADP-核糖基泛素化会改变 PARP1 相互作用组吗？

·RNF114形成的K11链在ADP-核糖上的作用是什么？

对此项目感兴趣的小伙伴可以后台私信小树哦~